各論1 様々な臨床病態とフレイルの関連 4.高齢者の薬物療法：ポリファーマシー対策からのフレイル改善

公開月：2021年9月

東京大学大学院医学系研究科
生殖・発達・加齢医学専攻加齢医学講座 講師
小島　太郎

1：はじめに

　近年、高齢者でポリファーマシーが多いことが広く知られるようになったが、ポリファーマシーの対策は非常に難しい。薬剤が多くポリファーマシーになる理由として、高齢者が多疾患を有すること、すなわちmultimorbidityの状態にあることが大きく影響しており、さらに老年症候群なども薬剤を増やす原因となる。しかしながら、ポリファーマシーによる治療の有効性に関するエビデンスは少なく、特に要介護状態およびその前段階であるフレイルの状態では、限られた余命や合併症・臓器障害がある故に治療法に配慮を要する。ポリファーマシーは薬剤を多く内服していることに伴って有害な事象が起こる可能性がある状態であり、フレイルの高齢者ではポリファーマシーを避けるのは大変難しい問題である。ここで、フレイルの高齢者におけるポリファーマシーの影響およびポリファーマシーのフレイルに対する影響、さらにポリファーマシーの対策について概説する。

2：Multimorbidityと老年症候群

　高齢患者は多数の疾患を有している（multi-morbidity）ことが多いが、これは中年期からの高血圧や糖尿病など治癒が難しく長期的な治療を必要とする慢性疾患を発症し、蓄積していくにつれ新たな疾患、例えば心疾患や脳卒中、がんなどさまざまな疾患を併発していく、ということによっておこる。若年・中年の時期では降圧薬や脂質異常症治療薬、狭心症治療薬などは疾患が治癒しない限り、増えることはあってもなかなか中止されることはない。高齢者の疾患は重症化しやすいこともあり、病状は改善しにくいために薬剤の中止や減量ができることは少ない。疾患診療ガイドラインでも重症化した際には薬剤をむしろ増加して治療にあたることが記載されているうえ^1－4)、狭心症など重篤な合併症を併発するとさらに種々の治療薬が必要となる。

　慢性疾患のみならず、不眠や便秘、疼痛などの老年症候群も高齢になるにつれて合併率が高くなる。老年症候群は病理変化と加齢変化の両者が混在する形で症状を発症するものであり、予後にも影響することがあるため薬物療法による管理が必要となる^5、6)。この他にも、嚥下困難、せん妄、うつ、褥瘡など後期高齢者や要介護者で増加するものもある。

　慢性疾患や老年症候群はフレイルの高齢者でも多く認められるため、multimorbidityとフレイルには関連が深い⁷⁾。Multimorbidity患者の増加の後からフレイルが増加することが報告されており、multimorbidityがフレイルと関連することが示唆される。

3：フレイルとポリファーマシーの関連

　ポリファーマシーは一般に薬剤の種類を多数服用している状態を示す英単語であるが、厚労省により単に服用する薬剤数が多いことではなく、それに関連して薬物有害事象のリスク増加、服薬過誤、服薬アドヒアランス低下等の問題につながる状態である、と定義した⁸⁾。厳密に何種類からがポリファーマシーと呼ぶか、厳密な定義はないが、5種類以上としている文献は多く、10種類以上をハイパーポリファーマシーやエクストリームポリファーマシーと定義する文献もある^9、10、11)。

　フレイルは他の章で紹介されているように要介護状態になる前段階を指す。では、フレイルの状態にある高齢者は多剤服用であるのか。これまでの報告をまとめていくと、地域住民など比較的健康と思われる集団について横断的に検討した3つの研究では^{12、13、14)}、いずれもフレイルと診断した高齢者の群で有意に薬剤数が多かった。同様に、フレイルの高齢者の横断研究ではフレイルを有すると有意にポリファーマシー（5剤以上）の頻度が高くなり^15、16)、10剤以上の頻度も有意に高いとする報告もあった¹⁷⁾。フレイル患者を縦断的に観察した研究では、6.5剤をカットオフ値としてフレイルが多く認められるようになった¹⁸⁾。

　逆にポリファーマシー患者はフレイルを合併しやすいか。ポリファーマシー患者（5剤以上）のフレイルの合併頻度を検討した3つの横断研究では、いずれもポリファーマシー患者においてフレイルが統計学的に有意に多く^{19、20、21)}、フレイルの合併率はオッズ比で1.17－1.85倍であった。

　縦断研究でも横断研究と類似した結果が報告されている。まず地域住民の縦断研究では、フレイルを有する高齢者はポリファーマシーの合併頻度が比較的高い傾向にあった²²⁾。それに対し、ポリファーマシー患者のフレイル合併率を調査した縦断研究でも有意に合併率が高いことが報告されており^{23、24、25)}、ポリファーマシーもフレイルのリスクである可能性が高いと考えられる。

4：ポリファーマシーと転倒

　一方、フレイルは転倒を引き起こす危険因子であり²⁶⁾、ポリファーマシーによって転倒の発生数増加を報告する論文が数多く報告されている。転倒は歩行困難や骨折と関連しており、フレイルや要介護の高齢者に多いだけでなく、フレイルや要介護の原因ともなる。ふらつきやめまいなどの副作用を起こし転倒の原因となる薬剤があるが、例えば50歳以上の地域住民のコホート研究によると、抗うつ薬を含む5剤以上の薬剤を服用している患者群、あるいはベンゾジアゼピン系薬を含む5剤以上の薬剤を服用している患者群、この両者において易転倒性の有意な上昇が認められた²⁷⁾。65歳以上の外来通院患者の縦断的観察研究では、薬剤が5種類以上になると転倒がオッズ比4.5と顕著な上昇を認めた²⁸⁾。ポリファーマシーにより易転倒性が上昇する理由を一元的に説明することは困難であるが、ポリファーマシー患者の薬剤の中には、鎮静作用や降圧作用、抗コリン作用など、脳の働きを阻害しうる薬が高確度で含まれるからではないかと考えられる。また実際に転倒を起こした患者において各薬剤が転倒を誘発したかどうかを確認するのは大変難しく、60歳以上で薬剤と転倒リスクの関連を調査したメタ解析では、向精神薬のみならず、NSAIDS（非ステロイド性抗炎症薬）や降圧薬も統計学的に有意に転倒を増加させる薬剤であった²⁹⁾。降圧薬と転倒リスクについては議論が多いところであり、70歳以上の地域住民における観察研究では血圧降下度が有意な危険因子であり、降圧薬の種類にはよらないとするデータもある³⁰⁾。

　いずれにしてもポリファーマシー患者では、病状が多いまたは重症度が高い故に転倒をしやすい可能性もあるが、それと独立して易転倒性を誘発しかねない薬剤が高率に含まれる可能性があるため、転倒を経験したあるいは転倒をしやすい高齢患者がいる場合には、ポリファーマシーを解消できないか薬剤の見直しを行い、薬剤の減量や中止を検討する必要性がある。

5：フレイルと薬物有害事象

　フレイルによりポリファーマシーが起こりやすいことは前述した通りであるが、フレイルや要介護の高齢者では、薬物有害事象（Adverse Drug Reactions：ADR)を引き起こすことにより病状を悪化させ、フレイルを悪化しかねない。高齢者のADRの頻度は若年者の約2倍、ADRによる緊急入院の頻度は若年者の約7倍といわれており、小柄な体格の患者や腎機能障害の患者ではフレイルの頻度が高いことが報告されている^31、32)。体格や腎機能により薬物の分布や代謝、排泄などに影響が生じ、結果として薬効が強く出やすくなる傾向にある。また複数疾患を有する患者では処方医の多さは多剤になりやすい³³⁾。さらに、うつや認知症のためにフレイルを有する患者では、薬のアドヒアランスの低下を来たしたり、薬物の中断により有害事象を来たしたりする可能性がある³⁴⁾。

　ADRを予防するためには当然ながら薬が少ないに越したことはないが、高齢者は疾患を複数有しており、必要な薬剤も多い。ポリファーマシー対策をとるためには、個々の患者で薬の必要性について慎重に見直しを行うことが必要であるが、特にADRを引き起こしやすい、あるいは重篤なADRが起こる可能性があるハイリスクな薬剤を中止・変更していくことは重要である。

　ベンゾジアゼピン系は広く使用されてきた睡眠薬であるが、ふらつきの副作用があり、転倒や骨折の誘因となることはよく知られている。長期の連用により認知症発症の危険性の増大も報告されている³⁵⁾。さらに抗コリン作用を有する薬剤の累積によっても用量依存性に認知症やアルツハイマー型認知症が発症しやすく³⁶⁾、今後一層注目されるべき薬剤と考えられる。

6：フレイル患者に対する薬物療法の方針

　フレイルが重要なポイントとして思われているのは、フレイルは適切な医療・介護の介入により要介護状態を回避しうる段階であり、さらに完全に自立した状態に戻れる可能性があるということである。フレイルという段階になってくると、治癒（cure）を目指す治療を行うべきか、ケア（care）を目指す治療を行うべきか、疾患に対する治療法を変えていく必要がある。がんに対する外科手術のように根治術を行い治癒が目指せる場合にはその選択肢を最優先に考慮すべきであるが、手術療法の予後がよくない、臓器障害をもっているために周術期にリスクが高い、あるいは術後の合併症への対応が難しい、など有害事象が多い可能性がある場合には、疾患の進行を観察しながら症状に適宜対応していくケアを目指した治療がベストの選択肢となる。概してフレイルの患者においては治療方針の決定に配慮を要することが多い。

　高齢者における高血圧や糖尿病の治療目標については近年さまざまな議論があるが、フレイル・要介護の高齢患者に対する特別な配慮が疾患治療ガイドラインにも記載されるようになった。例えば、日本における高血圧の疾患治療ガイドライン³⁷⁾では、高齢者や認知症についての記載はもちろん、フレイルや要介護の高齢患者に対する治療法が記された。歩行速度の低下や歩行不能な患者では高血圧であっても正常血圧と予後に変わりがない、とする観察研究³⁸⁾に基づき、歩行速度の低下した患者からは高血圧の治療の必要性について個別に判断する、つまり必ずしも若い人同様に降圧することのメリットはない、とされた。糖尿病についても同様であり、厳格な血糖コントロールによる低血糖の出現が認知機能低下や死亡率上昇をもたらすため^{39、40、41)}、フレイル・要介護の高齢者に対し日本糖尿病学会・日本老年医学会合同委員会では認知機能やADL低下、さらに薬剤の選択によってはHbA1c 7.5未満に下げないよう勧告している⁴²⁾。

　このように要介護高齢者や認知症患者など余命が限られた患者においては、疾患の完治が見込めないゆえに優先順位が予後延長よりも生活機能やQOLの維持・向上といった点に切り替わるため、特に慢性疾患の治療方針を決定するにあたっては治療薬の種類や治療目標にも異なる対応がなされることに留意すべきである。

　実際に用量の減量や減薬を決断した場合には、それによる病状の悪化について注意深い経過観察は必要である。実際に医学的・薬学的な観点から減量や減薬が望ましいと判断された場合においても、その薬剤の効果が減弱したことによる病状の悪化が起こる可能性がある。そのためには、図1、図2で示すフローチャート⁸⁾のように薬剤に関する問題点がないか、医薬連携を主体とした多職種での対応により見直しを行い、薬剤の追加や減少が必要か判断を行っていくことがよい。高齢患者では減薬が望ましいと思われる場合においても、減薬により病状の悪化が起こった場合には増量や増薬を検討する必要性が生じることを念頭に入れて経過観察を行うように心がける。

7：Potentially Inappropriate Medicationと高齢者の安全な薬物療法ガイドライン

　このほか、薬剤によってはフレイル以降の高齢者での有効性が不明瞭で、しかも薬物有害作用の危険が大きいものがある。このような薬剤は継続の必要性につき再考することが重要と考えられる。このような高齢患者に対して有益性（ベネフィット）との比較で有害性（リスク）のリスクが相対的に高い薬剤をpotentially inappropriate medication（PIM）と呼んでいる。海外では1991年米国でBeersらが介護施設高齢入所者用のPIMのリストを作成し（Beers基準）、これを1997年の改訂からは一般高齢患者に対象が拡大され、その後三度の改訂を経て最新の2015年版⁴³⁾では高齢者全般のPIMリスト、病態によっては避けるべき薬剤を記したPIMリスト、病態により慎重投与とするPIMリストに分かれている。例えば、前述したハイリスクの薬剤はまさにPIMであり、ベンゾジアゼピン系薬剤についてはふらつきの副作用の頻度が比較的たかいためにPIMに該当する。

　その他にも欧州のSTOPP/STARTリスト⁴⁴⁾があり、様々な高齢対象者におけるPIMの頻度が報告されるようになったが、日本においても「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015」が発表されている⁴⁵⁾。本ガイドラインは2005年に発刊された前作の10年ぶりの刷新となったが、システマチックレビューや専門家の合議に基づき作成された。このようなPIMの使用により死亡率が上昇するため⁴⁶⁾PIMの削減は重要ではあるが、実際には薬物有害事象を引き起こす薬剤の調査では必ずしも上位に来るわけではなく、経口糖尿病薬や抗凝固薬などが多いとする報告がある^47、48)。すなわち、PIMだけでなく、使用頻度が高くかつ副作用が出やすいとされる薬剤によるADRに気をつける必要性がある。服薬アドヒアランスの低下や複雑な処方などもADRの発生に影響する場合もあることから、個々の高齢者個別に薬剤の見直しが必要ということになる。前述の高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015では、PIMを処方している患者においてPIMの減薬や減量を考慮する場合には図3に基づいて、また患者によってPIMを逆に追加することを検討している患者に対しては図4に基づいて検討を行うとよい。

8：ポリファーマシーの解消に向けた取り組み

　いずれにしても臨床医の高齢者のポリファーマシーに対する関心は年々増している。日本における要介護認定を受けている者はすでに600万人以上おり⁴⁹⁾、これは高齢者の約20%に相当する。フレイルや要介護状態にある高齢者は非常に多い。当然ながらこれらの患者にポリファーマシーは非常に多く認められる。日本では2016年の診療報酬改定により薬剤総合評価調整管理料が新設され、6種類以上の薬剤を服用中の患者に対し、2剤以上を減薬した場合にはおよそ2,500円の算定ができることになった。これは令和2年度に一部改正となったが、国として多剤併用の是正が必要とする政策の一端かと考えられる。2015年に発表されたガイドラインの使用の普及も進んでいるが、厚労省からも高齢者の医薬品適正使用の指針が本年発表され、国内のあらゆる医療機関において高齢患者の薬剤の見直しが推進されると考えられる。

　また、ポリファーマシーの解消のためには今後薬剤師の貢献も重要である。日本では高齢者診療に従事する医師・薬剤師を中心に日本老年薬学会が2016年に創設され、保険薬局や病院、介護施設など高齢患者に関わるあらゆる施設の薬剤師が高齢者の処方について研究や臨床について討議する場が創設された。そのほか厚労省は近年の診療報酬の改定により、薬局が「かかりつけ薬剤師」として患者の使用薬局を一本化させたり、医療機関との連携により2剤以上の減薬を推進させる服薬支援調整管理料が新設されたり、など、薬局がポリファーマシー管理を行えるようにすることに対して保険診療点数を加算可能にさせている。国全体で取り組むことが重要であり、医薬連携はこの点においては欠かせない。

9：おわりに

　以上、フレイルや要介護高齢者におけるポリファーマシーの影響についてまとめた。高齢者は治療を必要とする慢性疾患が多いため、多剤の服用は避けられない。より安全な薬物療法の提供を考えるにあたっては、本章で記載したように各患者において減薬や減量を含めた検討が必要であると同時に、その後のフォローアップも重要である。ポリファーマシーが薬物有害事象のリスクとなることに対する理解が深まりつつあるが、要介護やフレイルへの影響についても今後啓発していくことが課題と思われる。

文献

プロフィール

小島　太郎（こじま　たろう）

東京大学大学院医学系研究科
生殖・発達・加齢医学専攻加齢医学講座 講師

最終学歴

1997年　東京大学医学部卒

主な職歴

国立国際医療センター、東大病院、宮内庁侍従職を経て2012年より東大病院老年病科助教、2018年より現職　現職　東京大学大学院医学系研究科加齢医学講座講師

専門分野

老年医学、高齢者の薬物療法